TĂNG HOẠT VỎ THƯỢNG THẬN I. HỘI CHỨNG CUSHING Sự gia tăng mạn tính hormon glucocorticoid do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra hội chứng Cushing. Nguyên nhân thường gặp nhất của hội chứng Cushing là do thuốc. Các nguyên nhân khác là do rối loạn ở tuyến yên, thượng thận hoặc do sự tiết ACTH lạc chỗ. Danh từ bệnh Cushing để chỉ hội chứng Cushing do tuyến yên tăng tiết ACTH.1. Sinh lý bệnh:1.1. Bệnh Cushing: Sự tăng tiết ACTH xảy ra từng đợt ngẫu nhiên gây ra sự tăng tiết cortisol không còn tuân theo nhịp điệu trong ngày. 90% trường hợp bệnh Cushing gây ra do u tuyến của tuyến yên. Sự tiết ACTH không thể bị ức chế được bởi nồng độ glucocorticoid sinh lý, vì thế dù nồng độ glucocorticoid tăng cao, ACTH vẫn tiết ra đưa đến sự tăng tiết glucocorticod mạn tính, nồng độ ACTH cao cả ngày lẫn đêm, từng đợt. Ngoài ACTH, u còn có thể tăng tiết β LPH, β endorphin. Sự tiết ACTH và cortisol không tăng thêm khi có stress. Nồng độ cortisol tăng cao cũng ảnh hưởng đến sự tiết TSH, GH và gonadotropin và gây ra những triệu chứng toàn thân. Trong bệnh Cushing cũng có cả sự tăng tiết androgen từ tuyến thượng thận, DHEA, DHEA sulfat, androstenedion cũng tăng và được chuyển thành dihydrotestosteron ở mô ngoại vi gây các biểu hiện nam hóa ở phụ nữ. 1.2. Hội chứng tiết ACTH lạc chỗ: Do u không thuộc tuyến yên tổng hợp và tiết ra các chất ACTH có đặc tính sinh học, cũng có u tiết β LPH, β endorphin và cả ACTH không có hoạt tính, có thể u tiết ACTH và tiết CRH hoạt tính không rõ. Các u thường gây tiết ACTH lạc chỗ là: ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở phổi, u carcinoid ở phổi, u tuyến ức, ruột, tụy, buồng trứng, u tủy thượng thận. Sự tiết ACTH và cortisol trong trường hợp này thường cao hơn trong bệnh Cushing nhiều và cũng liên tục hơn, tuy nhiên các triệu chứng điển hình của hội chứng Cushing lại ít gặp vì sự tăng tiết cortisol xảy ra nhanh và bệnh nhân k m ăn, ngoài ra còn có các biểu hiện khác của bệnh ác tính. 1.3. U tuyến thượng thận: U tuyến thượng thận tăng tiết cortisol tự phát, tuyến yên sẽ bị ức chế và sự tiết ACTH giảm, do đó phần tuyến thượng thận bình thường bên còn lại sẽ teo. Các nghiệm pháp gây ảnh hưởng lên trục hạ khâu não-tuyến yên như ức chế bằng dexamethason liều cao hoặc metyparon đều không gây đáp ứng gì trên u tuyến thượng thận. U tuyến của tuyến thượng thận thường chỉ tiết cortisol. Ung thư biểu mô tuyến thượng thận tiết nhiều loại hormon thượng thận và cả tiền chất của nó.2. Lâm sàng:Các triệu chứng đã được mô tả đầy đủ ở phần Triệu chứng học “Hội chứng tăng và giảm hoạt vỏ thượng thận”: mập phì trung tâm, thay đổi ở da (da teo, mỏng, dễ bầm máu, vết nứt da), rậm lông, tăng huyết áp, rối loạn sinh dục, rối loạn thần kinh tâm lý, yếu cơ, loãng xương, sỏi thận, khát và tiểu nhiều.3. Cận lâm sàng: Các xét nghiệm để chẩn đoán hội chứng Cushing. 3.1. Nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethason qua đêm kết hợp đo cortisol trong nước tiểu (nghiệm pháp tầm soát): Uống 1mg Dexamethason lúc 23h, 8h sáng hôm sau đo cortisol máu; đồng thời tính lượng nước tiểu 24h và đo lượng cortisol tự do trong đó. Nếu cortisol máu giảm dưới 3 μg/dL vào 8h sáng hôm sau là bình thường. Nếu cortisol máu sáng hôm sau giảm hơn 5 μg/dL rất khó chẩn đoán là hội chứng Cushing, nếu kết hợp thêm cortisol tự do trong nước tiểu bình thường có thể loại bỏ hội chứng Cushing. Nếu 2 kết quả bất thường có thể chẩn đoán hội chứng Cushing sau khi loại các nguyên nhân làm sai kết quả. 3.2. Đo cortisol tự do trong nước tiểu: Bình thường 90-100 μg trong nước tiểu 24h. Tăng trong hội chứng Cushing. 3.3. Khảo sát sự thay đổi nhịp điệu trong ngày: Trong hội chứng Cushing có sự tăng tiết cortisol cả sáng lẫn chiều, tuy nhiên khó phát hiện tình trạng này vì cả ACTH và cortisol đều thường tiết thành từng đợt. Nếu bệnh nhân không có stress, nồng độ cortisol huyết thanh 7 μg/dL lúc 24h được xem là đặc hiệu cho hội chứng Cushing. 3.4. Nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethason liều thấp: Ngày đầu hứng nước tiểu 24h, đo cortisol tự do và 17-OH corticosteroid và đo cortisol máu lúc 8h. Ngày thứ hai và thứ ba cho bệnh nhân uống Dexamethason 0,5mg mỗi 6h. Ngày thứ ba lượng nước tiểu 24h, đo như trên; 8h sáng ngày thứ tư đo cortisol máu. Bình thường: 17-OH corticosteroid trong NT 24h < 4mg, cortisol trong NT 24h < 25μg, cortisol máu < 5 μg/dL. II. CƯỜNG ALDOSTERON NGUYÊN PHÁT1. Nguyên nhân: Có 5 thể bệnh chính: - U tuyến tiết aldosteron. - Cường aldosteron vô căn. - Tăng sản thượng thận nguyên phát một bên. - Cường aldosteron đáp ứng với glucocorticoid. - Ung thư biểu mô thượng thận tiết aldosteron.2. Lâm sàng:- Triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, bệnh nhân như cảm thấy yếu mệt; nặng hơn gây nhức đầu, hồi hộp, uống nhiều, tiểu nhiều, tiểu đêm và dị cảm. Bệnh nhân thường đến khám vì các triệu chứng của hạ kali máu và tăng huyết áp. - Triệu chứng thực thể: tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng, đáy mắt giai đoạn I, II; giảm kali nặng có thể có hạ áp tư thế không kèm tim đập nhanh vì giảm độ cảm nhận của thụ thể áp lực. Khi kiềm máu nặng có thể có triệu chứng như hạ calci máu (Chvostek, Trousseau).3. Cận lâm sàng:Kali máu giảm trong trường hợp điển hình, Natri máu hơi tăng, rối loạn dung nạp glucose.4. Chẩn đoán:4.1. Tầm soát: Nên tầm soát cường aldosteron nguyên phát khi có hạ kali máu có kèm tăng huyết áp, và đa số là tăng huyết áp đề kháng điều trị. 4.1.1. Kali máu: Tránh ăn nhiều kali và ngưng thuốc lợi tiểu ít nhất 3 tuần. 20% bệnh nhân có kali máu bình thường hoặc ở giới hạn thấp của bình thường. 4.1.2. Đánh giá hệ thống renin-angiotensin-aldosteron: Đo hoạt tính renin huyết tương bất kz (PRA): giảm trong cường aldosteron nguyên phát. Đo nồng độ aldosteron trong huyết tương (PAC) lúc 8h sáng sau ít nhất 4h nằm nghĩ và ăn đầy đủ muối vào mấy hôm trước. Nếu PAC/PRA > 30 và PAC > 20 ng/mL: cường aldosteron nguyên phát với độ nhạy 90%, độ đặc hiệu 91%. 4.1.3. Nghiệm pháp Captopril: Uống 25mg Captopril sáng, 2h sau lấy máu thử, bệnh nhân ở tư thế ngồi. Bình thường: PAC giảm, PRA tăng. Cường aldosteron nguyên phát: PAC và PRA không đổi. PAC/PRA > 50, PAC > 15 ng/dL. 4.2. Xác định chẩn đoán: Dùng nghiệm pháp ức chế aldosteron bằng NaCl uống hay truyền tĩnh mạch để xác định aldosteron trong nước tiểu và huyết tương không bị ức chế được. 4.2.1. Nghiệm pháp ức chế bằng NaCl uống: Ăn muối liều cao trong 3-4 ngày, bổ sung KCl 40- 200 mEq/ngày. Ngày sau cùng lấy nước tiểu 24h đo aldosteron, natri, creatinin. Nếu Natri nước tiểu > 200 mEq/L và aldosteron nước tiểu > 10-14 μg thì giúp chẩn đoán xác định. 4.2.2. Nghiệm pháp truyền tĩnh mạch NaCl: Nhịn đói qua đêm, nằm; truyền tĩnh mạch 2l dung dịch NaCl 0,9%. Sau đó đo aldosteron huyết tương (PAC). Chẩn đoán xác định khi PAC > 10 ng/mL.III. CƯỜNG VỎ THƯỢNG THẬN SINH DỤC1. Nguyên nhân:1.1. Cường vỏ thượng thận: Tăng sản, u tuyến, ung thư biểu mô. 1.2. Tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu men: Enzyme hydroxylase P450C21, P450C18, P450C17, P450C11β. Men 3 β hydroxysteroid dehydrogenase (3β HSD).2. Lâm sàng:Triệu chứng thay đổi tùy theo bệnh lý khởi đầu từ lúc còn bào thai, sơ sinh, trẻ em hay người lớn. Thường nghĩ đến chẩn đoán cường vỏ thượng thận sinh dục khi có tăng huyết áp, hạ kali máu kết hợp với rậm lông, thiểu kinh, mụn trứng cá và nam hóa. 2.1. Ảnh hưởng từ bào thai: Thai nam: ít triệu chứng, chỉ có phì đại bộ phận sinh dục. Thai nữ: nam hóa bộ phận sinh dục. 2.2. Ảnh hưởng trên trẻ nhỏ: Sụn tăng trưởng cốt hóa sớm nên trẻ ngưng tăng trưởng chiều cao sớm. Bé trai: da bìu có nhiều nếp nhăn, sậm màu. Bé gái: có triệu chứng nam hóa, rậm lông, cơ bắp phát triển; da dày, nhiều mồ hôi, mụn trứng cá; giọng khàn; âm vật lớn. 2.3. Ảnh hưởng tuổi dậy thì: Trẻ nam: dậy thì sớm, mọc lông mu, dương vật lớn nhưng tinh hoàn nhỏ, không có tinh trùng và hoạt động phóng tinh. Trẻ nữ: vú không phát triển, tử cung nhỏ, buồng trứng nhỏ, không có kinh. 2.4. Ảnh hưởng trên người lớn: Nam giới: không có triệu chứng đặc hiệu. Nữ giới: triệu chứng thay đổi từ giảm nữ tính với kinh thưa, ít hoặc tắt kinh. Vú teo, vô sinh (không rụng trứng). Nếu nặng sẽ có triệu chứng nam hóa: mọc râu mép, cằm; lông nhiều hơn ở tay, bộ phận sinh dục; da nhờn, giọng khàn; âm vật lớn, môi lớn phì đại.3. Cận lâm sàng:- 17-cetosteroid trong nước tiểu 24h tăng. Nam > 20 mg/24h (bình thường < 5mg); nữ > 14 mg/24h (bình thường < 3mg). - Dehydroepiandrosteron sulfat trong huyết tương và trong nước tiểu tăng. - Testosteron trong huyết tương và trong nước tiểu tăng.IV. ĐIỀU TRỊ1. Cushing:1.1. Điều trị bệnh Cushing: 1.1.1. Phẫu thật: Phương pháp điều trị bệnh Cushing tốt nhất là phẫu thuật. Đối với phẫu thuật viên có tay nghề cao, vi phẫu thuật tuyến yên bằng đường tiếp cận xuyên qua xương bướm đạt thành công đến 80%, tử vong hiếm, tai biến khoảng 2%. 1.1.2. Xạ trị: Chiếu xạ với các hạt nặng có tỉ lệ thành công 80% nhưng đòi hỏi kỹ thuật rất cao nên không được áp dụng rộng rãi. Xạ trị theo kiểu cũ chỉ thành công 15-20%. Trước kia để điều trị bệnh Cushing ta hay dùng phương pháp cắt bỏ tuyến thượng thận 2 bên nhưng phương pháp này chỉ dùng khi phương pháp trên không thành công vì nó kém hiệu quả và có thể đưa đến hội chứng Nelson (u tuyến của tuyến yên tăng thể tích sau khi cắt tuyến thượng thận 2 bên). 1.1.3. Các thuốc ức chế tiết cortisol: - Ketoconazol được sử dụng nhiều, có tác dụng trên hầu hết bệnh nhân, ít tác dụng phụ. Liều hiệu quả 400-500 mg/ngày chia 2 lần uống. Thuốc có thể gây độc cho gan nhưng ít khi nặng. - Metyparon 2 g/ngày cùng với Aminoglutethimide 1 g/ngày (uống chia 4 lần). Hai thuốc này đắt, có thể làm rối loạn tiêu hóa và làm tăng ACTH sau khi dùng lâu. - Mitotan 3-6 g/ngày. Đáp ứng chậm sau hàng tuần, hàng tháng; có thể gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy, buồn ngủ, mẫn đỏ da, suy thượng thận. - Reserpin, Bromocriptin, Cyproheptadin, Valproat natri trước đây cũng được dùng để ức chế ACTH nhưng chỉ một số ít bệnh nhân đáp ứng. 1.2. U tiết ACTH lạc chỗ: Điều trị tận gốc là cắt bỏ u, nếu u ác tính và đã di căn xa không thể mổ được thì dùng các thuốc kể trên để ngăn sự gia tăng cortisol. 1.3. U tuyến thượng thận: Chủ yếu là phẫu thuật. Trường hợp K biểu mô tuyến thượng thận, nếu còn sót lại sau mổ thì dùng Mitotan để ức chế sự tổng hợp cortisol.2. Cường Aldosteron nguyên phát:2.1. U tuyến tiết aldosteron: Cắt bỏ thượng thận 1 bên nơi có u tuyến. Cần điều trị tình trạng hạ kali máu trước phẫu thuật bằng Spironolacton. Tốt hơn là cắt bỏ thượng thận qua nội soi. 2.2. Tăng sản thượng thận nguyên phát một bên: Cũng đáp ứng tốt với điều trị phẫu thuật như trường hợp u tuyến. 2.3. Cường aldosteron vô căn: Tăng huyết áp không giảm sau điều trị phẫu thuật tuy hạ kali máu có thể cải thiện, do đó phương pháp điều trị thích hợp trong trường hợp này là nội khoa: - Ăn lạt < 100 mEq Na+ mỗi ngày. - Giữ cân nặng l{ tưởng, cữ rượu, tập thể dục đều đặn. - Spironolacton: điều trị tăng huyết áp, liều đầu 200-300 mg/ngày; giảm dần đến 100 mg/ngày khi huyết áp và kali máu cải thiện. - Amiloride cũng có hiệu quả nếu bệnh nhân không dung nạp Spironolacton. Nếu huyết áp không giảm sau khi dùng liều đầy đủ, có thể dùng thêm thuốc ức chế calci, ức chế men chuyển hoặc lợi tiểu. 2.4. Cường aldosteron đáp ứng với corticoid: Glucocorticoid với thay đổi liều từ liều sinh l{ đến liều dược lý có thể kiểm soát được huyết áp và tình trạng hạ kali. Tuy nhiên Spironolacton cũng có hiệu quả tương tự và về lâu dài an toàn hơn glucocorticoid. 2.5. K biểu mô thượng thận tiết aldosteron: - Điều trị phẫu thuật. Nếu sau phẫu thuật còn sót lại tổ chức K thì điều trị bằng Mitotan. - Nếu u tiết cortisol có thể dùng Ketoconazol. - Nếu u tiết qúa nhiều aldosteron có thể dùng Spironolacton.3. Cường vỏ thượng thận sinh dục:3.1. K biểu mô thượng thận: Phẫu thuật. Nếu không thực hiện được thì dùng Mitotan. 3.2. Tăng sản tuyến thượng thận: Hydrocortison liều gấp 1-1,5 lần lượng hydrocortison tiết ra mỗi ngày (10-13mg) cho mỗi mét vuông cơ thể. Hoặc có thể ước lượng 10-26 mg Hydrocortison/ngày; hoặc Dexamethason 0,5-1 mg/ngày. Liều được chỉnh theo 17-cetosteroid trong nước tiểu, DHEA trong huyết tương và nồng độ các tiền chất của cortisol. Nếu có triệu chứng mất muối: Syncortyl 1 mg/kg tiêm bắp hoặc liều duy trì 9α- Fluorohydrocortison 25-50μg/ngày